Der Kult des Gottes der Heilkunst, Asklepios, wurde in Pergamon bereits im 4. Jahrhundert v. Chr. eingerichtet und lag zunächst erblich in der Familie eines gewissen Archias, des Begründers des Kultes. Unter Eumenes II. wurde er zum Staatskult erhoben. Der Kultbetrieb bestand hauptsächlich aus Natur-Heilpraktiken (Wasser- und Schlammbehandlung, Rundläufe, Tiefschlaf, Traumdeutung) verbunden mit der gläubigen Geschäftigkeit eines großen Wallfahrtszentrums.
Das Asklepieion in seiner heute bekannten Gestaltung ist auf einen Ausbau in der Zeit des römischen Kaisers Antoninus Pius zurückzuführen. Doch haben Nachgrabungen auch Reste der hellenistischen und noch älterer Bauphasen zutage gefördert.
Im 2. Jahrhundert n. Chr. stellte das Heiligtum das bedeutendste Asklepieion in der antiken Welt dar.

Den Zugang zum Asklepieion ermöglichte eine 820 Meter lange prunkvolle Straße, die zumindest in ihrem ersten Teil, hatte man einen den Zugang bildenden Torbau durchschritten, als via tecta überwölbt war. Säulenhallen begleiteten die bis zu 18,50 Meter breite Straße auf beiden Seiten.

Im Tal des späteren Asklepieions wurden einige Keramikscherben vorarchaischer und archaischer Zeit entdeckt.
Die wenigen erhaltenen Reste der ältesten Bebauung stammen hingegen erst aus dem späten 5. Jahrhundert v. Chr. und lassen kein Urteil über das Erscheinungsbild des Kultplatzes zu.
Die auf einer sogenannten Felsbarre gelegene Quelle des Heiligtums war vermutlich schon zu dieser Zeit eingefasst und durch eine von Westen nach Osten verlaufende Treppenanlage als Kultmal ausgewiesen.

Um die Mitte des 3. Jahrhunderts v. Chr. änderte sich das Aussehen des Heiligtums entscheidend: Zum ersten Mal wurden die Gebäude nach einem einheitlichen Konzept an den vier Haupthimmelsrichtungen ausgerichtet, die Bebauung im Zentrum des Heiligtums wurde dichter und die Größe der einzelnen Bauten nahm zu.
Hinter dieser Aufwertung und Monumentalisierung stand möglicherweise eine stärkere Förderung des Asklepioskultes durch das attalidische Königshaus, die zu dem repräsentativeren Charakter führte.

Das römische Heiligtum war ein von Gebäuden und Hallen umgebener Hof von 110 × 130 Metern Ausdehnung, dem im Osten, wo die Prunkstraße endete, ein großer Vorhof und ein Propylon vorgelagert waren.

Auf der Südostecke des Areals stand ein zweigeschossiger und außen fast 60 Meter im Durchmesser großer Rundbau, dessen Obergeschoss mit nach innen gerichteten Halbrundnischen gegliedert war.
Das mit einem normalen Dach versehene Gebäude diente dem Kurbetrieb und war durch einen rund 80 Meter langen unterirdischen Gang mit dem Kultzentrum der Anlage, der heiligen, radioaktiven Quelle, verbunden.

Der unterirdische Gang zu der heiligen Quelle

Die heilige Quelle

Das Theater und die Säulenhalle auf der Westseite

Die Süd-, West- und Nordseite der Hofanlage waren von Säulenhallen gesäumt, nördlich der Nordhalle und in deren westlichem Bereich lag ein römisches Theater, das mit seinen 29 Marmorsitzreihen rund 3.500 Zuschauer fassen konnte. Es besitzt, wie für römische Theater typisch, ein streng halbkreisförmiges Zuschauerrund. Weitere Gebäude oder Einrichtungen des Heiligtums dienten Trink- und Bäderkuren.

Südlich des Propylons und somit am Rande des Hofareals befand sich der römische Tempel für Asklepios Soter oder Zeus Soter Asklepios. Der Bau ist eine kleinere Nachbildung des Pantheon in Rom und besaß mit einem Kuppeldurchmesser von 23,85 Meter zum Zeitpunkt seiner Errichtung die größte Ziegelkuppel des Römischen Reichs und wohl sogar der gesamten Welt.