Nach der Gründungslegende wurde Aizanoi von arkadischen Siedlern gegründet. Eine Besiedlung hat sich archäologisch bereits für das 3. Jahrtausend v. Chr. nachweisen lassen, eine ausgedehntere Siedlung entstand allerdings erst in hellenistischer Zeit. Um 200 v. Chr. gelangte die Gegend, in der Aizanoi liegt, als Phrygia epiktetos („hinzuerworbenes Phrygien“) an das Königreich Pergamon; zeitweilig gehörte sie auch zu Bithynien. Die pergamenischen Könige siedelten Söldner an, die wohl aus Makedonien stammten. Zusammen mit ihrem ganzen Reich ging die Stadt nach 133 v. Chr. in die römische Provinz Asia ein.

Aizanoi erlebte in der frühen Kaiserzeit einen großen Aufschwung. Insbesondere wurden zahlreiche öffentliche Bauten errichtet, so in der Mitte des 1. Jahrhunderts n. Chr. ein Tempel der Artemis Hagiotate, und noch vor dessen Ende das Heiligtum des Zeus, des Hauptgottes der Stadt. Es ist zu großen Teilen erhalten.

Wichtige Baumaßnahmen in der Stadt stehen in Verbindung mit einer reichen Familie der Stadt, vor allem Ulpius Appuleianus Flavianus und dessen Sohn Ulpius Appuleius Eurycles. Eurycles war auch Abgesandter zum Panhellenion in Athen, das Hadrian eingerichtet hatte.
In dieser Zeit entstand ferner eine große Bad- und Gymnasion-Anlage sowie eine wohl dorthin führende Wasserleitung.
Weitere öffentliche Bauten waren ein Rundbau, der als Macellum (Marktgebäude) diente und an dem eine Kopie des Höchstpreisedikts von Diokletian angebracht war, und eine spätantike (um 400 n. Chr.) Säulenstraße.