Der 330 m hohe Burgberg über dem heutigen Bergama wurde seit dem 6. Jahrhundert v. Chr. besiedelt, doch erst in der Epoche des Hellenismus blühte Pergamon zu einer antiken Weltstadt auf.

Gestützt auf Funde von Fragmenten westlicher ostgriechischer und korinthischer Importkeramik aus dem späten 8. Jahrhundert v. Chr. lässt sich eine Besiedlung bereits in archaischer Zeit nachweisen. Literarisch wird Pergamon erstmals im Jahr 400/399 v. Chr. erwähnt.
Spuren der vorhellenistischen Besiedlung des 4. Jahrhunderts v. Chr. sind selten, da in den nachfolgenden Zeiten das Gelände immer wieder tiefgreifend umgestaltet und im Zuge großflächiger Terrassierungen ältere Bausubstanz meist gänzlich abgetragen wurde.
Auf das 4. Jahrhundert v. Chr. zurückzuführen ist etwa der Athenatempel, aber auch im Demeterheiligtum lassen sich Altarfundamente und Mauern des 4. Jahrhunderts v. Chr. nachweisen.

Mit Alexander dem Großen wurde dieses Gebiet und mit ihm Pergamon persischer Vorherrschaft befreit. Zur Zeit der Diadochen gehörte Pergamon wie das übrige Mysien zum Herrschaftsbereich des Lysimachos. Er setzte Philetairos als Bewacher der Burg ein, in der mit 9 000 Talenten ein großer Teil der Kriegsbeute des Lysimachos deponiert war. Mit diesem Schatz gelang es Philetairos, sich nach dem Tod des Lysimachos im Jahr 281 v. Chr. unabhängig zu machen und mit den Attaliden eine eigene Dynastie zu begründen.

Die Attaliden beherrschten Pergamon von 281 bis 133 v. Chr. Die Stadt wurde zum Zentrum des Pergamenischen Reichs. Eumenes I. nahm noch nicht den Königstitel an. Dies vollzog erst sein Nachfolger Attalos I. Nun erst gab es ein von allen Seiten unabhängiges Pergamenisches Reich, das 188 v. Chr. den Höhepunkt seiner Macht und Ausdehnung erreichte.

Unter den Brüdern Eumenes II. und Attalos II. erlebte Pergamon seine Blüte, die im monumentalen Stadtausbau ihren Niederschlag fand. Ziel war es, ein zweites Athen zu schaffen, ein Athen der künstlerischen und kulturellen Betriebsamkeit, wie es zur Zeit Perikles' herrschte und weite Teile griechischen Kunstschaffens dominierte.
Die beiden Brüder zeugten am ausgeprägtesten von einem Wesenszug der Attaliden, der in dieser Form unter den hellenistischen Dynastien selten war: einem ausgesprochenen Familiensinn, der weder Konkurrenzkampf noch Intrigen kannte. Eumenes II. und sein Bruder Attalos II., der den Beinamen Philadelphos, der Bruderliebende, trug, galten gar als Verkörperungen des sagenhaften Bruderpaares Kleobis und Biton.

Attalos III. von Pergamon, der 133 v. Chr. ohne Nachkommen starb, vererbte Pergamon an die Römer. Aus dem Königreich Pergamon entstand 129 v. Chr. die römische Provinz Asia, die Stadt selbst wurde für frei erklärt.

Unter Augustus wurde in Pergamon der erste Kaiserkult in der Provinz Asia eingerichtet. Plinius dem Älteren galt Pergamon als die bedeutendste unter den Städten der Provinz und die örtliche Aristokratie brachte weiterhin hervorragende Männer hervor.

Unter Trajan und seinen Nachfolgern folgte eine umfassende Neu- und Umgestaltung, der Bau einer römischen „Neustadt“ am Fuße der Akropolis, und als erste Stadt der Provinz erhielt Pergamon eine zweite Neokorie von Trajan im Jahr 113/114 n. Chr. Hadrian erhob die Stadt 123 n. Chr. in den Rang einer metropolis und zeichnete sie hierdurch vor den Konkurrentinnen Ephesos und Smyrna aus.
In der Mitte des 2. Jahrhunderts war Pergamon neben diesen beiden die größte Stadt der Provinz und hatte etwa 200 000 Einwohner. Caracalla verlieh der Stadt eine dritte Neokorie, doch setzte bereits der Niedergang ein.
Unter den Soldatenkaisern schließlich schwand die wirtschaftliche Macht Pergamons, das zusehends seine Bedeutung verlor und durch Einfälle der Goten bedroht wurde.

In byzantinischer Zeit lässt sich ein Rückzug der Besiedlung auf den Burgberg, der mit einer 6 Meter starken, aus Spolien errichteten Mauer geschützt wurde, verfolgen.
Pergamon, Sitz einer der sieben ältesten Hauptkirchen Kleinasiens, wurde 716 von den Arabern unter Maslama b. Abd-al-Malik erobert, große Teile der Bevölkerung vernichtet. Nachdem die Araber ihren Versuch, Konstantinopel zu erobern (717–718), aufgegeben hatten, wurde die Stadt wieder aufgebaut und befestigt.

Unter Leo III. gehörte Pergamon zum Thema Thrakesion, seit Leo VI. zum Thema Samos. Es litt zwar während des Vormarschs der Seldschuken nach Westanatolien nach der Schlacht von Manzikert, blieb aber unter der byzantinischen Dynastie der Komnenen eine wohlhabende Stadt.
Unter Isaak Angelos wurde der Ort zum Erzbistum, nachdem er vorher Suffraganbistum von Ephesus war.
Nach der Eroberung Konstantinopels 1204 im vierten Kreuzzug wurde Pergamon Teil des Kaiserreichs Nikaia.

Als um 1250 der spätere Kaiser Theodoros II. Laskaris Pergamon besuchte, zeigte man ihm zwar noch das Haus Galens, die Theater der Stadt aber sah er zerstört, und außer den Mauern, denen er einige Aufmerksamkeit widmete, waren ihm nur noch die Überwölbungen des Flusses Selinus eine Erwähnung wert.
Die Prachtbauten der Attaliden und der Römer waren zu dieser Zeit nur noch geplünderte Ruinen. Im Jahr 1345 wurde Pergamon endgültig Teil des Osmanischen Reichs.